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从微生物角度看医学实践

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作者: 邓宇虹医生 神经内科/营养科主任医师


所有生物的行为都围绕着两方面来开展:生存与繁殖。生存就意味着要获得资源,资源是有限的,每个物种都需要与其他物种竞争来获得资源,当然在一定范围内也要与自身物种的其它个体竞争。


从种群来说:人类与大型动物(如狮子,老虎)的竞争已经取得胜利,但是与看不见的敌人(如微生物)的竞争还远没有取得胜利,历史上每次的瘟疫大流行包括现在的新冠就是如此,因为它们数量太多、无处不在而且看不见。


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当然,人类也不是吃素的,在与微生物斗智斗勇的生存竞争中,进化出强大的免疫系统来消灭试图「入侵」我们的微生物。适应性免疫细胞,如中性粒细胞、单核巨噬细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、NK细胞,能依靠「模式识别受体(PRR或TLR)」识别入侵人体微生物的「病原体相关模式分子(PAMP)」。令人惊奇的是:我们的固有免疫系统细胞在几百万年的积累中,进化出大量的模式识别受体,几乎能识别所有常见敌人的PAMP。当二者结合后,战斗就立即发生!在微生物入侵的0-96小时,固有免疫就对他们进行直接「剿灭」了。


如果这是更为狡猾和少见的敌人(如病毒),适应性免疫中的淋巴细胞就开始工作了,这个防御系统几乎让我们可以适应性的抵抗任何入侵者。例如产生特异性抗体、与病原体结合的特异性的杀伤T细胞,释放大量有杀伤力的细胞因数等,这时候我们会感到无力、食欲差、发热等炎症反应,这些通通都是为了减少活动,集中精力、以「饿死」敌人、「热死」敌人的防御反应;大概需要一周左右,就能将敌人消灭。


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如果不能消灭,会怎么样呢?那就会被敌人打败,走向死亡。当然,还有一种胜负难分、打成平手的情况,那就是迁延不愈,慢性炎症时好时坏,在大大小小的战役中,等待最后的结局。还有一种更为狡猾的敌人,例如带状疱疹,当打不过人体的免疫,先潜伏下来等待免疫力下降时,再出来兴风作浪。


与其它物种的竞争与合作是所有物种进化的动力和源泉。尽管世界上大部分的微生物都与我们没有直接关系,生存在海洋、土壤、甚至火山中。但是,世界上没有生物可以拒绝与微生物的接触,因为微生物几乎无处不在。


人就是一个活着的「超级生物体」。微生物(如细菌、真菌、病毒、噬菌体、寄生虫)生活在我们的皮肤、和体腔内部的粘膜(如消化道、呼吸道、泌尿道、生殖道)上,它们的细胞数量是人类自身数量的10倍,他们的基因数是我们的100倍。人类为微生物提供食物和栖息的场所,微生物帮助人类消化食物(如各种糖类、蛋白质以及膳食纤维等)、合成我们自身不能合成维生素(如维生素K等)。还有一个最重要的功能是这些与我们已经达成友好合作关系、在体内或体表长期共生的细菌能帮抵御外来其它微生物物种(可能是对我们虎视眈眈的有害菌)的入侵,他们在我们的体表通过占位效应,形成了一道「生物屏障」的防线,尽管这种帮助是「无心」的(他们主要是不想别人进来抢占他们的生存空间)


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所以,拥有一个稳定而强大肠道菌群的人,是不容易被感染的。这就是我们为什么会发现:在使用抗生素治愈了感染的一段时间后,我们反而更容易感染了,感染发生的频率更高了,因为你用抗生素消灭有害菌的同时,有益菌也受到了重创,尤其是是现在医生和药厂更倾向使用和研发广谱抗生素的时候,更是如此。


有人会问:既然他们是细菌或病毒,那为什么我们的免疫系统就不发现他们,把他们消灭掉,而能容忍他们在我们体内大量寄居呢?


实际上,我们的免疫系统肯定是发现了它们,比如幽门螺旋杆菌就是一种原住的共生菌,在胃内寄居,它通常会引起胃炎,但是,它在试探,与人类的免疫系统不断的进行交流,长达十几万年,最终达成了共识,就是让我们的免疫系统对它手下留情,以利于它能调节胃酸的分泌,消化食物。然而,最爱的人往往也是伤人最深,一旦它们与我们免疫系统间的互利互惠的平衡关系被打破的话,幽门螺旋杆菌会繁殖过多,导致胃溃疡甚至胃癌,这就是双面共生的细菌。因此,人类会使用抗生素这个武器。现在,幽门螺旋杆菌越来越少见,据统计,发到国家的感染率不足30%,而发展中国家是50%。


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幽门螺旋杆菌


但是亲密爱人被亲手消灭后,我们也不好过。有研究发现,幽门螺旋杆菌的感染率与哮喘、食道癌、花粉症等呈负相关的关系。也许有一天,我们还是要把他们请回来,十几万年的老朋友可能才是最懂我们的人。



是敌是友?


其实,人体内的大部分菌对我们还是友善的,所以我们能容忍它们在体内长期生存。在共同进化的过程中,在生命早期,它们甚至在训练和促进我们的免疫系统「发育」。这在无菌小鼠的模型中看得最清楚:无菌小鼠的淋巴结很小,在无菌环境下生存得很好,甚至比有菌小鼠还长寿,繁殖力更强;但是无菌小鼠进入真实世界,由于免疫系统未发育,生存率就大大减低。如果在早期给无菌小鼠吃特定的细菌,它的淋巴结会长大,意味着它的免疫系统又发育了。


由此可见,生命早期的微生物对免疫系统的发育起着关键的作用,若在这个时候没有得到正确的刺激,或是得到错误的刺激,或是没有刺激,会导致各种由于免疫系统紊乱产生的疾病,最常见的是神经系统的疾病,比如自闭症、癫痫、多动症、抽动症;以及皮肤系统如湿疹、皮炎等等。3岁以后,儿童的肠道菌群就接近成人了,这也决定了未来他的一生。当然,除了在发育中的作用,成年后,肠道微生态继续在营养与免疫方面影响着我们的健康,菌群的失衡与自身免疫性疾病、过敏、肿瘤、肥胖、糖尿病以及动脉粥样硬化性心、脑血管病变相关,有人甚至在血管的动脉粥样硬化性斑块中发现了微生物。


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有一句话说的好:我永远相信爱情,但我不相信爱情会永远。外界的诱惑如此众多,在漫长的一生中,我们即使拥有最初完美的菌群爱人,也会不时受到各种因素的干扰,而导致爱人与我们的关系时而热烈,时而恼人。我们像走钢丝一样,要小心翼翼的维持着这个平衡。我们既要团结它们,帮助我们共同抵抗外来微生物,还要提防它们会不会自我膨胀(繁殖),转身对付我们,变成双面人(我们还喜欢把他们称为条件致病菌)。实际上,大多数的院内感染,都来自肠道微生物,它们穿过肠璧、离开了最常的栖息地,来到肺、肝、泌尿生殖道等等,在新的环境里,与很少谋面的免疫细胞互相试探——这就糟了,这一定会打起来的。肺炎、脑炎、肝炎、泌尿感染都来了。这个时候又是抗生素需要使用的时候了。


虽然100年前人们偶然发现了抗生素,这是自然界中存在的一种细菌对抗另一种细菌的武器,被喻为能消灭微生物「细菌」的灵丹妙药,以及一些能对病毒有点作用的抗病毒药,或是最新的针对细菌的噬菌体(还未上市),人们似乎在这场竞争中暂时占了上风,但是恩格斯的告诫犹在耳畔:「我们不要过分陶醉于对自然界的每一次胜利,对于每一次这样的胜利,大自然都报复了我们。」


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越来越多的抗生素对细菌不起作用了,因为微生物也在进化,它们在抗生素的选择性压力下,进化出耐药的菌株,或者说只有耐药的菌株才能生存并大量繁殖下去,其它不耐药的都被杀死了。于是,在这场军备竞赛中,如果人类不开发出新的抗生素,微生物终将把我们消灭。自从抗生素发明以后,我们陶醉于对微生物的胜利,以为战胜了它们,但是正如生物学家斯蒂芬·杰伊·古尔德写道:「这是微生物的时代,过去如此,现在如此,将来还是如此,直至世界终结。」


那我们有没有方法,延缓这个进程呢?我想,还是我们中国文化的精髓:天人合一,摒弃对抗的思维,合作共赢,才是世界和平的唯一途径。



如何能维持体内的菌群平衡---吃的好,很关键


因为你吃的所有东西,都是菌群先吃。选择好的、天然、没有毒的食物,吃好的食物、喝优质的水,让菌群吃饱穿暖,就不容易背叛我们。


另外,打铁还需自身硬,自己的免疫系统也不能太差,面对入侵的敌人要能打硬仗。现代生活节奏紧张,如果我们神经系统时刻处于紧张的地步,总是在分泌神经递质,也会导致免疫系统紊乱。


益生菌的概念近年来如此火爆,说明人们日渐认识到肠道菌群的重要性,并试图补充有益菌来增强肠道菌群的稳定性,调节免疫平衡,甚至以菌治菌,来抵抗微生物感染。


但是,每个人的肠道里大概有500-1000种细菌,是一个巨大的生态系统;而能培养出来的菌是很少的一部分(大部分肠道菌是厌氧的,遇到氧气就死了),我们暂时无法明确知道哪个菌是关键的菌株,能够改变整个肠道菌群的生态环境,从而对我们有益。此外,即使菌株外表长的很像,甚至基因也类似,但作用却天差地别,例如青霉菌,但有些青霉菌株分泌的青霉素只有4单位/ml,而有些青霉菌株分泌的青霉素有5万单位/ml,不同菌株的功能相差如此之大。


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今天世界上所有的产青霉素菌株都是1943年从一个发霉的哈密瓜上分离到的青霉菌株的后代,被称为「霉菌玛丽」,以纪念玛丽·亨特女士带来这个对人类历史有巨大贡献的哈密瓜!这个菌株的发现是一个偶然的发现,犹如大海捞针。


当我们还没有幸运的找到特殊的菌株,人们开始尝试进行粪菌移植——就是把一个人粪便中的所有菌群移植到另一个人肠道内。但是,它的疗效并不显着,只有偶然非常有效的病例,还带来移植宿主的潜在致病菌以及耐药菌的问题。


正如那个幸运的苹果正巧砸到牛顿的头上一样,科学上的许多重大发现,都是来源于偶然!那就让我们祈祷这种幸运尽快到来吧!



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